Det finns idag inga effektiva behandlingar som stoppar utvecklingen av Sjögrens syndrom eller SLE. Däremot har forskare på CMM nu upptäckt delar av den molekylära mekanismen som ligger bakom dessa två kroniska sjukdomar. Denna nya kunskap kommer att vara till hjälp i sökandet efter nya läkemedel.
Många människor som lider av reumatiska sjukdomar har på senare tid upplevt en revolution gällande behandlingsalternativ för sin sjukdom. Till exempel har anti-TNF-behandling mot reumatoid artit möjliggjort för patienter som tidigare varit rullstolsbunda att gå tillbaka till arbetet. Läkemedel som hämmar effekten av två molekyler som triggar immunsvaret, IL-1 och IL-6, har också visat dramatisk effekt på andra former av autoimmuna sjukdomar.
Personer som lider av Sjögrens syndrom och SLE har emellertid inte haft samma spännande utveckling av sina respektive behandlingar. Idag kan läkarna endast lindra deras symptom, inte stoppa utvecklingen av själva sjukdomen.
Men tack vare en ny studie publicerad av Marie Wahren-Herlenius, professor och experimentell reumatolog, och hennes kollegor i The Journal of Experimental Medicine är en bättre behandling förhoppningsvis ett steg närmare. Deras arbete har avslöjat en liknande molekylär mekanism bakom dessa två sjukdomar. Mekanismen visar en länk mellan en tidigare identifierad genetisk riskfaktor och överflödet av molekyler som triggar immunsystemet, till exempel interferon alpha som uppmätts i patientens blod. Personer som bär på en viss variant av en gen som kallas Ro52/TRIM 21 har en högre risk för att utveckla någon av dessa autoimmuna sjukdomar.
- 30-40 procent av alla patienter som lider av SLE har autoantikroppar som har protein Ro52 som måltavla. Bland patienter med Sjögren syndrom är samma siffra 70-90 procent, säger Marie Wahren-Herlenius.
För att förstå mer om den cellulära funktionen av Ro52 har Marie Wahren-Herlenius och hennes kollegor konstruerat en så kallad knockout-mus, det vill säga en mus som saknar Ro52-genen.
- Det som hände var att dessa möss utvecklade systematisk autoimmun sjukdom liknande SLE. Till exempel så utvecklade dessa en svår dermatit och autoantikroppar mot DNA. Deras levrar blev också påverkade, säger Marie Wahren-Herlenius.
Tidigare arbete som gjorts av Marie Wahren-Herlenius visar att Ro 52 är en så kallad E3-ligas och blandar en speciell molekyl kallad ubiquitin till andra proteiner i cellen. Detta leder ofta till degradering av ubiquitinerad protein. Men om ubiquitinmolekylen är kopplad till proteinet blir dess funktion modifierad.
Marie Wahren-Herlenius och hennes kollegor har visat att proteinerna som kontrolleras av Ro52 är så kallade transkriptionsfaktorer. De reglerar aktiveringen av andra gener i cellen. Det är här som kopplingen till SLE och Sjögrens syndrom blir uppenbar. Som svar reglerar de Ro52-kontrollerade transkriptionsfaktorerna gener till flera proinflammatoriska molekyler, cytokines, som triggar immunsvaret.
- Precis som hos SLE- och Sjögrenpatienter, hade mössen ökade halter av alla dessa cytokines, säger Marie Wahren-Herlenius.
Cytokinesen inducerar en immuncell Th17 som är känd för att spela en nyckelroll i flera autoimmuna sjukdomar, inklusive SLE och Sjögrens syndrom. För att vidare kunna bevisa kopplingen mellan Ro52 och aktiveringen av Th17-celler botade Marie Wahren-Herlenius och hennes kollegor mössen genom att använda knockout-teknik en gång till. Denna gång blev IL-23 och därmed även Th17-celler eliminerade. Detta kompenserade därmed avsaknaden av Ro52; de möss som fått dubbel knockout visade inga tecken på autoimmunitet.
- Genom detta experiment har vi förstått länken mellan genetisk variation och sjukdomen. Det har ökat vår förståelse för både SLE och Sjögren syndrom. Det indikerar också att molekylerna i de identifierade cellulära gångarna kan vara passande som mål för framtida terapier, säger Marie Wahren-Herlenius.
Förhoppningsvis kan personer som lider av SLE och Sjögrens syndrom snart se sina liv revolutioneras genom mediciner som utvecklats att speciellt blockera cytokinesen som driver just deras sjukdom.
Text: Ann Fernholm